Il profumo si diffonde da strade trafficate, armadietti di carne spezzati e scene di crimine macabro; è la puzza caratteristica della carne in decomposizione. Nonostante il suo aroma putrido, il composto chimico può servire a uno scopo importante nel corpo umano vivente, una nuova ricerca suggerisce.
Il composto, noto come putrescina, attiva un interruttore in alcune cellule immunitarie che li aiuta a divorare i tessuti morti nel corpo, secondo un nuovo studio pubblicato online il 30 gennaio sulla rivista Cell Metabolism. Ciò, a sua volta, potrebbe aiutare il corpo a evitare le malattie cardiache.
Gli autori hanno studiato sia le cellule umane che quelle dei topi, nonché i topi vivi, per rivelare come queste cellule immunitarie scricchiolanti del cadavere, chiamate macrofagi, inventano putrescina dai resti digeriti che turbinano nelle loro pance.
Se il loro apporto di putrescina si esaurisce, i macrofagi fanno fatica a consumare ulteriori cellule, lasciando accumularsi cadaveri, abbattere e trasudare sostanze nocive nel corpo. I tessuti morti che perdono sostanze tossiche possono scatenare un'infiammazione e contribuire a malattie, inclusa l'aterosclerosi, in cui le placche grasse si accumulano nelle arterie e possono esplodere, scatenando infarti o ictus.
Queste cellule "necrotiche" che perdono sono "davvero un segno distintivo di ciò che distingue le lesioni aterclerotiche relativamente benigne da quelle che causano la malattia", l'autore senior Dr. Ira Tabas, professore di patologia e biologia cellulare presso il Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, ha detto Live Science. Putrescine è solo un membro del team di pulizia del corpo, ma capire il suo ruolo nella pulizia cellulare potrebbe un giorno aiutare i medici a curare l'aterosclerosi e molti altri disturbi, come le malattie autoimmuni e il cancro, ha aggiunto Tabas.
"La capacità dei macrofagi di mangiare più cellule morte ciascuna è molto, molto importante per evitare questi problemi", ha detto. Circa miliardi, "se non trilioni" di cellule muoiono nei nostri corpi ogni giorno, rendendo la pulizia del cadavere una componente assolutamente critica della nostra salute quotidiana. "La base di questo studio era di capire cosa succede dopo che mangia la sua prima cellula morta", ha detto Tabas.
Un buffet di cadaveri
Il processo di eliminazione delle cellule morte dal corpo si chiama efferocitosi, un termine derivato dalla frase latina "portare alla tomba", secondo una dichiarazione che descrive il nuovo studio. I macrofagi eccellono nell'inghiottire e digerire i cadaveri cellulari. Altre cellule aiutano a rimuovere i tessuti morenti e malati quando necessario, ma i macrofagi si sopravvivono divorando detriti cellulari.
Un singolo macrofago spesso deve liberare dozzine di cellule, se non di più, per far funzionare l'efferocitosi senza intoppi, ha affermato Nicholas Leeper, professore di chirurgia vascolare alla Stanford University School of Medicine che non è stato coinvolto nello studio. Ma nessuno sapeva come un singolo macrofago potesse affrontare un tale carico di lavoro. "È sempre stato un mistero", ha detto.
Svelare questo mistero potrebbe essere fondamentale per trattare le persone con aterosclerosi, ha detto Leeper a Live Science. Le prove suggeriscono che l'efferocitosi diventa difettosa nelle arterie malate, lasciando le placche che diventano instabili e che perdono, secondo una recensione del 2017 sulla rivista Circulation. Una volta che una placca si rompe, le proteine sequestrate all'interno della struttura esplodono e segnalano un esercito di piastrine da assemblare nel sito. Le piastrine percepiscono la rottura come una ferita che deve coagulare, ma in effetti le piastrine stesse finiscono per intasare l'arteria, causando ictus, infarto o arresto cardiaco improvviso, ha detto Tabas.
"È la spina piastrinica che ci coinvolge", ha osservato Tabas. Il ripristino dell'efferocitosi a livelli sani potrebbe teoricamente prevenire la morte dei tessuti e la rottura della placca, ma gli scienziati devono prima capire come i macrofagi completamente funzionali consumano così tante cellule.
Così Tabas e i suoi colleghi hanno organizzato una cena per macrofagi umani, completa di un buffet di cellule morte.
Per prendere un pasto, i macrofagi usano una proteina chiamata Rac1 per costruire filamenti sottili che si estendono dal loro corpo cellulare. I filamenti si agganciano ai cadaveri cellulari e li avvolgono nel macrofago, dove le cellule defunte vengono quindi scomposte nelle loro parti componenti. Mentre consuma questo spuntino, il macrofago digerisce anche alcune delle sue proteine Rac1. Il restante Rac1 deve essere rivitalizzato prima che i macrofagi possano assumere un altro pasto, il team ha scoperto - ma prima, la cellula ha bisogno di qualcosa per alimentare il suo appetito.
Si scopre che il primo pasto divorato da un macrofago aiuta a stimolare la cellula a mangiare sempre di più. Le proteine nelle cellule morte vengono scomposte in singoli aminoacidi, incluso uno chiamato arginina. Un enzima assorbe l'arginina, la trasforma in una molecola chiamata ornitina e quindi passa quel prodotto a un secondo enzima. L'ornitina viene trasformata in putrescina, che, a sua volta, scatena una reazione a catena che spinge qualsiasi Rac1 rimanente a passare all'overdrive e costruire i filamenti in modo più efficiente di prima. Il Rac1 accelerato consente ai macrofagi di cercare più cibo.
Sfruttare i macrofagi affamati
Il team ha provato a bloccare la produzione di putrescina nei macrofagi sia umani che murini e ha scoperto che le cellule non potevano più consumare più pasti in una sola seduta. I ricercatori si sono chiesti come bassi livelli di putrescina possano contribuire all'aterosclerosi. In un modello murino della malattia, il team ha scoperto che gli animali con sintomi avanzati mancavano di un componente chiave nella linea di produzione di putrescina: l'enzima che trasforma l'arginina in ornitina, nota come arginasi-1.
Nel tentativo di curare gli animali, il team ha aggiunto basse dosi di putrescina direttamente all'acqua potabile degli animali. (Quando disciolto e consegnato a basse dosi, il composto super puzzolente non emana più un odore offensivo.) Dopo il trattamento, i macrofagi del topo sembravano consumare le cellule in modo più efficiente e le placche degli animali hanno iniziato a ridursi.
Per collegare i punti dai topi agli umani, il team ha anche campionato i macrofagi da persone con aterosclerosi precoce e avanzata e ha osservato un modello simile: i macrofagi di quelli con la malattia più avanzata erano dotati di meno arginasi-1. Dato che la formazione di putrescina funziona in modo molto simile nei topi e nell'uomo, teoricamente, i trattamenti che manipolano tale formazione potrebbero trattare l'aterosclerosi.
"Non spingerei la putrescina come trattamento", in particolare, ma altre terapie potrebbero essere sviluppate per aumentare l'efferocitosi in altri modi, ha detto Tabas. A dosi elevate, la putrescina può essere tossica per le persone e gli animali e causare disagio gastrointestinale, ha detto. Il punto principale è che l'efferocitosi, quando si svolge correttamente, aiuta a mantenere la salute umana e prevenire le malattie, ha detto Tabas.
Potrebbe essere possibile che "si potrebbe guidare la conversione delle cellule in una situazione che indurrebbe una maggiore efferocitosi e riparazione delle arterie danneggiate", ha detto alla dott.ssa Ira Goldberg, direttore della divisione di endocrinologia, diabete e metabolismo presso la NYU Langone Health Scienza in un'e-mail. "Più importante, è probabile che questo processo sia simile a quello che si verifica in altre situazioni in cui la morte cellulare", ha detto Goldberg, che non è stato coinvolto nel nuovo studio.
Ad esempio, la ricerca suggerisce che l'efferocitosi si guasta nelle malattie autoimmuni come il lupus, in cui le cellule morte si accumulano nei linfonodi e interrompono la funzione delle cellule immunitarie. Le cellule tumorali evitano di essere mangiate dai macrofagi inviando i cosiddetti segnali "non mangiarmi", quindi aumentare l'efferocitosi nei siti tumorali potrebbe servire come una forma mirata di trattamento del cancro. Per ora, tuttavia, la comprensione dell'efferocitosi potrebbe segnare un "grande progresso" nel trattamento delle malattie cardiache, ha detto Leeper.
"L'importanza di un percorso legato alle malattie cardiovascolari non può essere sopravvalutata ... Fondamentalmente tutti gli adulti nel mondo occidentale hanno una sorta di aterosclerosi", ha detto Leeper. Le piaghe possono iniziare a svilupparsi già nell'adolescenza, ha detto. Lo stesso Leeper ha recentemente sviluppato un farmaco che aiuta i macrofagi a riconoscere e mangiare cellule morenti nei topi con aterosclerosi. Mentre gli scienziati continuano a scoprire le varie reazioni chimiche coinvolte nell'efferocitosi, gli sviluppatori di farmaci possono imparare a promuovere il processo attraverso varie terapie.
Leeper ha detto che la linea di ricerca potrebbe un giorno sfociare in trattamenti per "alcuni dei migliori assassini del mondo".
