Modificando alcuni geni chiave nel DNA di un nematode, gli scienziati hanno prolungato la durata della vita dell'animale di circa il 500%.
È un grande salto nella vita: un verme medio vive per circa 3-4 settimane. Ma quando sono liberi da due geni specifici - DAF-2 e RSKS-1 - le creature possono sopravvivere per diversi mesi.
Gli scienziati avevano collegato questi geni alla longevità anni fa, rilevando un aumento della durata della vita di vermi e altre creature quando questi geni venivano disattivati. Tuttavia, l'esatto ruolo dei geni nel processo di invecchiamento è rimasto un mistero.
Ora, i ricercatori hanno collegato i punti tra questi due geni e mitocondri, i minuscoli propulsori che alimentano la funzione delle cellule in tutto il corpo. I mitocondri iniziano a funzionare male man mano che un organismo invecchia, ma mettere a tacere DAF-2 e RSKS-1 sembra ritardare questo danno e prolungare la durata della vita - almeno nei nematodi, secondo uno studio pubblicato nel 2019 sulla rivista Cell Press.
Solo il tempo dirà se il rimedio anti-invecchiamento potrebbe funzionare nei mammiferi, compresi gli umani.
Effetto domino
Gli scienziati hanno capito per la prima volta il legame tra DAF-2 e l'invecchiamento nei primi anni '90, quando un gruppo di ricerca ha scoperto che i nematodi vivono il doppio del normale quando portano una versione mutata del gene. La scoperta ha dato il via a una nuova era nello studio dell'invecchiamento, guidata dai geni e dai loro sottoprodotti.
"È stato come un punto di svolta nel campo ... perché la gente ha iniziato a credere che un singolo gene potesse prolungare la durata della vita", ha detto a Live Science il coautore Pankaj Kapahi, professore presso il Buck Institute for Research on Aging di Novato, California .
Nel tempo, i gruppi di ricerca hanno scoperto più geni di longevità, incluso RSKS-1, ma le prove crescenti hanno suggerito che questi segmenti speciali di codice genetico non funzionano in modo isolato. Invece, si coordinano con un gruppo di altri geni e proteine che aiutano a costruire, innescando cascate di attività cellulare note come "vie di segnalazione". Pensa a segnalare i percorsi come file di domino: quando un domino si rovescia, cade in un altro e fa scattare una complessa reazione a catena.
DAF-2 e RSKS-1 si trovano ciascuno all'interno di un'importante via di segnalazione, rispettivamente: la via di segnalazione dell'insulina, che aiuta a controllare i livelli di zucchero nel sangue e il metabolismo, e la via TOR, che altera il modo in cui le cellule costruiscono le proteine e quindi come crescono e proliferano. Ma non era noto come questi percorsi si intersecassero in un organismo che invecchia, ha detto Kapahi.
Per scoprire da dove viene questo effetto anti-invecchiamento, Kapahi e i suoi colleghi hanno spiato le cellule dei nematodi, in cui entrambi questi geni erano stati disattivati. Usando una tecnica chiamata "profilazione polisomiale", il team è stato in grado di tracciare le proteine che le cellule stavano costruendo in un dato momento. Durante la costruzione delle proteine, le cellule possono impiegare vari meccanismi per accelerare la produzione di una particolare proteina o ricomprarla. Il team ha scoperto che, nei worm mutanti, le cellule costruivano molte meno copie di una proteina chiamata "citocromo c" rispetto ai worm normali.
Ecco dove i mitocondri entrano in scena:
Il citocromo c appare nella membrana interna dei mitocondri e aiuta a far passare elettroni carichi negativamente attraverso la sua struttura. Questo trasferimento di elettroni dalle proteine alle proteine consente ai mitocondri di generare combustibile - ma nei vermi mutanti, appare una lacuna dove dovrebbe trovarsi il citocromo c. Incapace di produrre carburante nel modo più efficiente possibile normalmente, i mitocondri riducono la produzione di energia e si concentrano invece sulla riparazione dei tessuti danneggiati.
Man mano che le riserve di energia cadono, un enzima sensibile al carburante chiamato AMPK prende il massimo, aiutando il worm a passare a una forma più efficiente di metabolismo energetico. Questa complessa catena di eventi alla fine produce un nematode di lunga durata le cui cellule rimangono sane e in gran parte prive di danni fino alla vecchiaia.
"Le proteine vengono danneggiate con l'età e si vedono meno danni con queste vie inibite", ha detto Kapahi. Inoltre, la ricerca suggerisce che alcuni tessuti, come quelli nei muscoli e nel cervello, possono persino diventare più sani fintanto che questi percorsi rimangono soffocati, ha aggiunto.
Dai vermi agli umani
Complessivamente, i vermi mutanti hanno ridotto la produzione di proteine ed energia a favore della riparazione delle loro cellule che invecchiano. In particolare, la mancanza di citocromo c nelle cellule riproduttive degli animali sembrava fondamentale per questo processo, hanno osservato gli autori. Può darsi che i vermi abbiano messo in pausa i processi relativi alla riproduzione in modalità a bassa energia, hanno affermato.
Gli organismi reagiscono in modo simile quando vengono spinti in modalità di fame - senza un'adeguata alimentazione, i segnali cellulari dicono al corpo di prendersi un "timeout" dalla preparazione alla produzione della prole, ha detto Kapahi. Questa idea è supportata anche dallo studio degli anni '90 sui vecchi nematodi; In quello studio, i vermi mutanti vivevano il doppio rispetto ai vermi normali, ma producevano anche circa il 20% in meno di prole.
Lungi dall'essere un processo passivo, l'invecchiamento nel nematode sembra comportare un groviglio disordinato di percorsi biologici che lavorano insieme per regolare il metabolismo, la costruzione delle proteine e potenzialmente la riproduzione. Sebbene esistano percorsi simili nell'uomo, gli scienziati non sanno ancora se l'invecchiamento funziona allo stesso modo in entrambi gli organismi, ha detto Kapahi. Semmai, l'invecchiamento nell'uomo può rivelarsi più complesso.
"La conservazione non è assoluta e esistono differenze importanti in questi percorsi tra vermi e mammiferi", ha detto a Live Science in una e-mail il dott. Joseph Avruch, professore di medicina alla Harvard Medical School e capo dell'unità del diabete presso il Massachusetts General Hospital.
Mentre la riduzione della segnalazione nei percorsi dell'insulina e del TOR sembra prolungare la durata della vita dei vermi, non è chiaro se gli umani avrebbero la stessa risposta.
"Se la rete genetica identificata qui ... funziona in modo simile nei mammiferi, allora gli interventi farmacologici diventano fattibili", ha detto Avruch. In altre parole, gli esperimenti anti-invecchiamento condotti per la prima volta sui vermi devono essere replicati nei mammiferi prima che qualcuno sappia se potrebbero lavorare nell'uomo.
I percorsi coinvolti nel processo di invecchiamento "potrebbero essere qualcosa di molto specifico per il verme", ha detto Kapahi. "Ma non sapremo mai se non facciamo queste domande."
