Alcune forme di leucemia tendono a colpire presto nella vita e colpiscono molti più bambini rispetto agli adulti.
La leucemia, che interrompe la normale crescita cellulare nel sangue e nel midollo osseo, rappresenta quasi un terzo di tutti i casi di cancro infantile, secondo l'American Cancer Society (ACS). La malattia si manifesta in varie forme e i sottotipi che colpiscono maggiormente i bambini in genere progrediscono rapidamente e richiedono un trattamento immediato e aggressivo. Sebbene esistano somiglianze tra leucemie infantili e adulte, l'evidenza suggerisce che i tumori non condividono le stesse radici genetiche.
"Ciò che è noto da tempo è che ci sono chiare differenze genetiche tra cancro infantile e cancro negli adulti", ha affermato il dott. Thomas Mercher, direttore della ricerca ematologica-oncologica per l'Istituto nazionale francese di salute e ricerca medica e Gustave Roussy istituto di ricerca a Villejuif, Francia. Gli studi suggeriscono che le stranezze genetiche specifiche osservate nelle cellule di leucemia infantile possono insorgere molto presto nella vita o persino nell'utero, ma come ciò avvenga passo dopo passo "è generalmente poco chiaro", ha detto Mercher.
Ora, una nuova ricerca suggerisce che la leucemia infantile potrebbe essere in grado di dirottare solo le cellule giovani, in via di sviluppo - come quelle che si trovano nei feti e nei bambini - non le cellule mature di adulti adulte.
Per indagare sul motivo per cui alcune leucemie possono depredare cellule immature, Mercher e i suoi colleghi hanno raccolto campioni genetici da giovani pazienti con una forma particolarmente aggressiva di leucemia mieloide acuta (LMA) e hanno replicato la malattia in modelli murini. Lo studio del team, pubblicato il 29 ottobre sulla rivista Cancer Discovery, suggerisce il motivo per cui il cancro appare all'inizio della vita, spesso prima che il bambino affetto raggiunga i 2 anni.
"Le alterazioni genetiche che abbiamo studiato qui si trovano solo nella leucemia infantile", ha aggiunto Mercher.
In generale, la LMA è più diffusa negli adulti rispetto ai bambini; la malattia rappresenta meno del 25% di tutti i casi di leucemia infantile, secondo l'American Cancer Society. Tuttavia, un sottotipo raro chiamato "leucemia mieloblastica acuta di tipo 7" (AML-M7) appare prevalentemente nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I bambini con altre forme di LMA sviluppano la malattia più tardi nella vita, intorno ai 6 anni, e mostrano migliori tassi di sopravvivenza rispetto agli individui con il sottotipo più aggressivo, gli autori hanno osservato in una dichiarazione.
Le età dei bambini al momento dell'insorgenza della malattia potrebbero fornire indizi sul perché questi tumori hanno esiti così diversi? Per scoprirlo, i ricercatori hanno esaminato i geni dei bambini.
Mutazioni in stile Frankenstein
Nel 2012, il team ha raccolto cellule di leucemia sia da bambini che da adulti affetti da AML-M7, scoprendo una differenza chiave tra il materiale genetico nei bambini rispetto agli adulti. Molte cellule dei bambini contenevano geni che si erano fusi insieme, in stile Frankenstein, per formare nuovi geni ibridi. Individualmente, i geni svolgono ruoli importanti nello sviluppo delle cellule del sangue, ma una volta uniti, questi geni possono dirigere le cellule a costruire proteine insolite e alla fine trasformarsi in cellule cancerose, i ricercatori hanno teorizzato. Nessuno di questi "geni di fusione" è apparso in una singola cellula di leucemia adulta, il che ha suggerito che il team potrebbe essere coinvolto in qualcosa.
Dopo che i ricercatori hanno pubblicato questo risultato iniziale, loro e altri scienziati hanno trovato ampie prove di geni di fusione nella leucemia AML-M7. Ma nessuno sapeva esattamente cosa facessero questi geni ibridi o perché apparissero solo nei bambini.
Quindi, Mercher e i suoi colleghi hanno continuato a indagare, concentrando le loro ricerche su un gene di fusione noto come ETO2-GLIS2. Combinando due geni normalmente separati, ETO2 e GLIS2, la mutazione appare in circa il 30% dei bambini con AML-M7 e sembra collegata a scarse risposte al trattamento del cancro e bassi tassi di sopravvivenza, i ricercatori hanno scritto. Per scoprire in che modo questa mutazione guida il cancro, il team ha osservato come il gene della fusione ha preso il controllo delle cellule staminali ematopoietiche, cellule che normalmente danno origine a cellule del sangue sane ma che possono essere dirottate dalla leucemia.
Gli scienziati hanno sviluppato un modello di topo in cui potevano attivare o disattivare la mutazione ETO2-GLIS2 in un dato tessuto all'interno del topo. Hanno condotto il loro esperimento su topi sia fetali che in età adulta per vedere se il gene della fusione avrebbe influenzato le cellule in modo diverso a seconda dello stadio di sviluppo delle cellule.
Si scopre, è esattamente quello che è successo. Quando il team ha attivato ETO2-GLIS2 nelle cellule staminali fetali, le proteine risultanti sembravano manomettere i percorsi cellulari che normalmente trasformano le cellule in cellule ematiche sane. Fondamentalmente, il gene della fusione ha lanciato un "interruttore molecolare" che ha rapidamente trasformato le cellule staminali in leucemia aggressiva. Il blocco dell'attivazione di ETO2-GLIS2 negli stessi topi fetali ha fatto tornare indietro l'interruttore, ha frenato la crescita del cancro e ha permesso alle cellule staminali di trasformarsi nuovamente in sangue normale.
In confronto, le cellule staminali adulte sono apparse "molto meno inclini a dare origine alla leucemia" quando è stato attivato ETO2-GLIS2, ha detto Mercher. In effetti, il gene della fusione non sembra essere un fattore chiave della progressione della leucemia nei topi adulti.
"Lo stadio di sviluppo delle cellule in cui si verifica la mutazione determina l'aggressività e il tipo di leucemia che si ottiene", ha detto Mercher.
I risultati "mostrano che più persone dovrebbero prestare attenzione all'ambiente del midollo osseo fetale", dove si trovano le cellule staminali ematopoietiche, ha affermato il dott. Mignon Loh, ematologo-oncologo pediatrico dell'Università della California, San Francisco, che non lo era coinvolto nello studio. L'ambiente immediato, o nicchia, in cui si sviluppa una cellula staminale fetale sembra molto diverso dall'ambiente circostante una cellula adulta, ha detto.
"Quando sei un bambino e hai incubato per 9 mesi, quella nicchia è piuttosto pura", ha detto Loh. Importanti distinzioni tra leucemia infantile e adulta possono risiedere nel modo in cui il midollo osseo funziona nelle persone di età diverse e in che modo il cancro comanda quel tessuto per i propri scopi, ha detto.
La ricerca su ETO2-GLIS2 potrebbe anche far luce su come altre forme di leucemia infantile si basano sui geni della fusione, a condizione che i risultati del team sui topi siano veri negli esseri umani, Loh ha detto. Più in generale, ulteriori ricerche sulla natura delle cellule staminali fetali in generale potrebbero rivelare altre strade attraverso le quali la leucemia sfrutta le cellule in via di sviluppo, ha detto.
"Potrebbe esserci qualcosa di permissivo in una cellula staminale simile al feto" che gli permette di trasformarsi in un tumore maligno, ha detto Loh. Se la ricerca futura potrebbe individuare come le mutazioni specifiche del bambino causino la leucemia, i farmaci potrebbero essere sviluppati per arrestare o arrestare la malattia, ha aggiunto Mercher.
"Sarebbe come il Santo Graal", ha detto Loh.
