Molte cellule tumorali possono dividersi indefinitamente agendo su un "interruttore di immortalità", un trucco che la maggior parte degli altri tipi di cellule non può eseguire. Ora, i ricercatori hanno scoperto un modo per cortocircuitare questo interruttore, che può rallentare o arrestare la diffusione di oltre 50 tipi di cancro, incluso il tipo di cancro al cervello che il senatore John McCain è morto dal mese scorso.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato le cellule tumorali del glioblastoma che erano state rimosse dai malati di cancro, scoprendo che un piccolo segmento di una proteina comune chiamata GABP era la chiave per consentire alle cellule tumorali di attivare il cosiddetto interruttore di immortalità. Quando i ricercatori hanno rimosso quel segmento proteico, le cellule tumorali - sia nei piatti di laboratorio che quando trapiantate nei topi - hanno interrotto la loro vorace moltiplicazione e si sono comportate come cellule semplici.
I ricercatori, guidati da Joseph Costello, professore di neurochirurgia ed esperto di neuro-oncologia all'Università della California, San Francisco, hanno dichiarato di sperare di sviluppare un farmaco in grado di inibire solo quel piccolo segmento di GABP, privando le cellule tumorali della loro chiave allo switch evitando di danneggiare altre cellule. (Costello ha rivelato nello studio che lui e un coautore sono i fondatori di Telo Therapeutics, che sta collaborando con la società farmaceutica GlaxoSmithKline per cercare piccole molecole che hanno un potenziale come farmaci.)
I risultati sono stati pubblicati oggi (10 settembre) sulla rivista Cancer Cell.
Divisione non selezionata
Una firma delle cellule tumorali è la loro capacità di dividere senza controllo. Quasi tutte le altre cellule possono dividere solo un determinato numero di volte prima di morire. Le principali eccezioni sono le cellule staminali, che possono dividersi durante la vita di un organismo per ricostituire tutte quelle altre cellule che muoiono, come le cellule del sangue e della pelle.
Le durate della vita cellulare sono stabilite da strutture chiamate telomeri, che ricoprono le estremità dei cromosomi, che servono come aglet su un laccio. Con ogni divisione cellulare, i telomeri diventano leggermente più corti, fino a quando, alla fine, non sono troppo corti per proteggere l'integrità dei cromosomi. Questo è quando la divisione cellulare si ferma.
Le cellule staminali sfuggono a questa mortalità usando la telomerasi, un enzima che ricostruisce il telomero. In modo indiretto, molte cellule tumorali fanno più o meno la stessa cosa, sfruttando le mutazioni di un gene chiamato TERT, abbreviazione di telomerasi trascrittasi inversa. Le cellule tumorali che possono attivare questo gene possono, come le cellule staminali, dividere indefinitamente.
Gli scienziati hanno compreso per anni l'uso del cancro dell'immortalità. Ricerche precedenti hanno scoperto che oltre il 90 percento dei tumori presenta mutazioni che consentono alle escrescenze di attivare l'espressione TERT e produrre telomerasi. Ma i farmaci antitumorali che bloccano semplicemente la telomerasi si sono rivelati troppo tossici per i pazienti, perché anche i farmaci soffocano le cellule staminali, limitando la capacità di un paziente di produrre nuove cellule del sangue e altre cellule vitali.
Concentrandosi sul glioblastoma, la forma più aggressiva di cancro al cervello, il gruppo di Costello ha scoperto un modo per limitare l'accesso all'interruttore dell'immortalità solo per le cellule tumorali, risparmiando le cellule staminali. In particolare, i ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali stavano usando una parte della proteina GABP, chiamata GABPbeta1L, per attivare l'interruttore.
La proteina GABP è utilizzata da molti tipi di cellule per una moltitudine di compiti, quindi inibire questa proteina avrebbe effetti negativi in tutto il corpo. I ricercatori hanno invece sperimentato la rimozione solo dell'elemento GABPbeta1L, utilizzando lo strumento di modifica genica CRISPR per farlo.
E ha funzionato. La proteina GABP priva di beta1L ha avuto un effetto dannoso sulle cellule tumorali ma nessun effetto su altre cellule, secondo gli esperimenti condotti dai ricercatori nei piatti di laboratorio e nei topi.
"Questi risultati suggeriscono che la subunità beta1L è un nuovo promettente bersaglio farmacologico per il glioblastoma aggressivo e potenzialmente molti altri tumori con mutazioni del promotore TERT", ha detto Costello in una nota stampa.
Target del glioblastoma?
McCain ed il figlio dell'ex vicepresidente Joe Biden, Beau Biden, sono entrambi morti di glioblastomi. Sebbene non sia noto pubblicamente se la loro forma di glioblastoma presentasse mutazioni del promotore TERT, Costello disse a Live Science che era probabile, dato che circa l'83% dei glioblastomi presentava tali mutazioni.
Il Dr. John Laterra, co-leader del Brain Cancer Program presso il Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimora, che non faceva parte di questa ricerca, ha affermato che i risultati "hanno un elevato potenziale potenziale dato il ruolo noto di TERT nella guida immortalità delle cellule tumorali e malignità degli gliomi.
"I risultati forniscono un'argomentazione convincente per i futuri lavori volti a identificare l'inibizione di GABPbeta1L o di altri regolatori della capacità di GAPB di attivare l'interruttore di immortalità, ha detto Laterra a Live Science.
Ha aggiunto che sarà importante replicare questo esperimento in altri modelli tumorali, preferibilmente quelli derivati direttamente dai campioni dei pazienti. Inoltre, sebbene le cellule tumorali già carenti di GABPbeta1L siano cresciute in modo meno aggressivo dopo il trapianto in topi, è necessario un maggiore lavoro nei topi, ha detto Laterra. I ricercatori devono progettare un esperimento per determinare se il cancro che si è già sviluppato nei topi può essere bloccato bloccando o rimuovendo GABPbeta1L, ha detto.
Costello ha dichiarato che il suo gruppo e altri collaboratori perseguiranno due approcci in parallelo: la creazione di un farmaco a piccole molecole che si rivolge a GABPbeta1L e lo sviluppo di una terapia basata su CRISPR che può alterare i geni umani in modo che non producano GABPbeta1L. L'approccio CRISPR è stato fatto per le cellule tumorali del cervello umano trapiantate nei topi in questo esperimento. I ricercatori stanno lavorando con GSK sul precedente progetto. Entrambi gli approcci sono altamente sperimentali, tuttavia, e impiegheranno diversi anni a svilupparsi, ha detto Costello a Live Science.
